中国猪细菌性腹泻流行概况及其 科学防控
曾容愚 林文耀 宁慧波
（海博莱生物科技咨询（北京）有限公司，北京 100086）
摘 要：多年来，猪腹泻性疾病一直给养猪业带来严重的经济损失，成为当前制约养猪业健康发展的瓶颈问题，其中细菌性腹泻是导致初生和哺乳仔猪死亡率高、仔猪生长缓慢的重要原因。随着耐药菌株的不断出现，抗生素使用上的日益限制，细菌性腹泻的防控面临一系列新的挑战。本文将探讨在此大背景下猪场常见的几种细菌性腹泻病原，并从预防为主的策略上来探讨细菌性腹泻的科学防控。
关键词：猪；细菌性腹泻；药物；疫苗预防；综合防控
细菌性腹泻与中国的养猪生产一直形影不离。在大量抗生素的帮助下，通过对猪群进行群体保健和群体治疗，细菌性疾病似乎得到了有效控制，因此，猪场疾病控制的重心一直都在病毒性疾病上。与此相反，欧美养猪业正在逐步迈入后抗生素时代，细菌性疾病，尤其是细菌性腹泻包括大肠杆菌、产气夹膜梭菌、猪痢疾短螺旋体、胞内劳森氏菌等造成的损失显著上升，成为影响猪群经济效益的主要疾病。众所周知，抗生素治疗效果不理想、药物残留、食品安全隐患、动物福利等问题日益突出。做为应对之策，从业者不得不调整生产体系，加强生物安全，谨慎使用抗生素，研发抗生素替代品，积极完成细菌病防控从重治疗到重预防的转变。本文重点针对几种主要的细菌性腹泻病的病原、致病机理、诊断方法、防控策略做一个大致的综述。
1 主要的细菌性腹泻病的病原、致病机理、临床症状和流行特点
1.1 大肠杆菌腹泻
大肠杆菌腹泻主要由肠产毒性大肠杆菌（ETEC）引起，包括新生仔猪腹泻（黄痢、白痢）和断奶后腹泻。不同的ETEC的毒力不同，由肠毒素和菌毛蛋白的不同组合体现出来。新生仔猪腹泻通常由具有F4(K88)、F5(K99)、F6(987P)和F41的ETEC引起，产生的肠毒素有STa。由于识别菌毛的小肠受体随着猪的生长而演变，导致断奶后腹泻的ETEC通常具有F4或F18菌毛，产生一种或者多种肠毒素如LT、STa、STb、EAST1、Stx2e、AIDA等，其中Stx2e会导致猪中枢神经紊乱，甚至猝死。通过菌毛与特异性肠道黏膜受体结合，ETEC黏附到小肠黏膜上并产生肠毒素，改变小肠上皮细胞水分和电解质的流量，如果大肠不能吸收来自小肠的过多水分则导致腹泻的发生。过量的分泌和腹泻导致脱水、代谢性酸中毒和死亡。
仔猪从出生后到5日龄之内易发黄痢，流行没有季节性，头胎母猪所产仔猪易发。发病仔猪排含有凝乳块的黄色稀粪，迅速脱水、消瘦，来不及治疗就死亡。呈窝发，发病率及死亡率均很高。病变以十二指肠最严重，其次为胃及空、回肠。肠腔扩张，充满黄色液体及气体。肝、肾常见小坏死灶。
哺乳仔猪在10～20日龄之间易发生白痢，排灰白、腥臭、浆状粪便。体温与食欲无明显改变。病程一周左右，多数能康复。各窝仔猪发病率、同窝仔猪发病先后均不一致。发病率高但死亡率低，也没有明显的季节性，发病与环境及饲养管理因素有密切关系。贫血、消瘦，小肠扩张充气及黄白酸臭稀粪，实质器官无明显病变。
断奶后腹泻最常由ETEC引起，由肠毒素介导，但也能由致病性大肠杆菌（EPEC）引起。ETEC引起断奶后腹泻的致病机理同新生仔猪腹泻，通过菌毛和肠毒素共同作用，导致腹泻。一些ETEC可以同时引起断奶后腹泻与水肿病，尽管两种疾病有所区别。断奶后腹泻的严重性往往低于新生仔猪腹泻，腹泻物呈黄色或者灰色，可持续一周，引起脱水和消瘦。
1.2 新生仔猪坏死性出血性肠炎
仔猪坏死性出血性肠炎（又称仔猪红痢）由C型产气夹膜梭菌（又称魏氏梭菌）引起，产生α、β毒素，导致肠道坏死或者出血。该菌黏附在空肠黏膜上皮的绒毛顶端，导致绒毛脱落，继而在肠上皮细胞基底膜大量繁殖，导致绒毛下固有层大量坏死，并有出血；坏死区域可以扩大到隐窝、黏膜肌层和黏膜下层，甚至到肌肉层；肠壁充气后导致腹膜炎、肌肉层、腹膜下、肠系膜淋巴结等多处气肿（有时还有血栓）。
临床症状因猪群免疫状态和发病日龄而异。最严重的症状包括出血性腹泻，虚弱无力，被母猪压死概率增加，直肠温度下降到35℃或者更低，腹部皮肤发黑，出生后12～36小时内死亡。有些急性死亡并无腹泻症状。常见病变包括小肠大面积出血，腹腔有血水，肠壁内有气泡，肠系膜淋巴结可能红肿，空肠绒毛和隐窝上皮细胞坏死，肠黏膜和黏膜下层大面积出血。仔猪脱水，沾满红色或棕色粪便，夹杂灰色组织碎片。亚急性病例，腹泻不带血，粪便初为黄色转而为清亮液体，消瘦、脱水，5～7日龄死亡；小肠黏膜坏死，病变区域肠壁粘连。慢性病例的仔猪，间歇性下痢一周左右，排黄灰色黏性粪便，肠壁可能增厚，部分区域可见坏死性黏膜。
发病最早在出生后12小时，3天左右最为常见，一周以后少见。在未免疫猪群容易出现大流行，发病率高达100%。未免疫的初产母猪所生仔猪的发病死亡率可达100%，其他猪群发病死亡率也可高达50%～60%。母猪群接触发病仔猪后获得一定的免疫力，随后仔猪发病率、死亡率也呈下降趋势，但是群体免疫力一旦下降（比如不断引入未免疫或者未感染后备母猪或者经产母猪），急性病例仍会出现。
1.3 增生性回肠炎
病原是胞内寄生菌，用特殊方法才能培养。病变包括小肠末端及邻近结肠前段的肠壁增厚，肠管增粗，肠系膜和浆膜下水肿，肠黏膜增厚形成脑回样皱壁；凝固性坏死和炎性渗出物附着于肠壁；肠管缩小，肠壁变硬，剪开后可见条形溃疡；回肠末端和结肠急性出血，肠腔中含有凝血块，直肠中可能有血液，粪便呈黑色柏油状。
主要影响生长猪。感染该病原后可表现出腹泻、不同程度的增重下降。急性病例可见肠道突然出血以及猝死。亚临床病例没有明显的腹泻或者体重损失，体增重、饲料转化效率、均匀度等有不同程度的降低。
血清学调查证实该病在我国猪场普遍存在，感染率从保育期或者育肥期开始显著上升，后备母猪和经产母猪感染率在50%～100%之间。多表现为亚临床症状，较少引起猪死亡，但在某些猪场已经严重影响到猪的日增重、饲料转化率，带来巨大的经济损失。根据病变不同，主要分为猪肠腺瘤样病和猪增生性出血性肠炎2种类型。在美国，猪小肠腺瘤病类型在6～20周龄的猪多发；增生性出血性肠炎多见于4～12月龄的育肥猪、后备母猪和公猪。
1.4 猪痢疾短螺旋体
猪痢疾是由致病性猪痢疾短螺旋体（Brachyspira hyosenteriae, B.hyo）引起的肠道传染病，以结肠、盲肠黏膜发生黏液性、出血性及坏死性炎症为特征。
主要病变发生在结肠、盲肠段，大肠黏膜水肿、充血或出血，肠内容物混有较多的血液和黏液。猪痢疾短螺旋体的毒力因子包括定居因子、毒素、脂多糖和水解酶等，参与肠上皮细胞的损伤。具体致病机理不是非常清楚。
1978年，我国从美国进口种猪时发现该病。该病目前已经成为猪场普遍存在、死亡率低而发病率高的一种疾病。可影响7周龄以上、20～40 kg的生长猪，任何日龄的后备母猪。临床上表现为消瘦、腹泻、黏液性出血性下痢，导致饲料利用率下降，生长发育受阻。
2 细菌性腹泻病的鉴别诊断
总的来说，可从流行病学、发病症状、剖检变化、实验室方法等方面来鉴别诊断。
具体来说，对于大肠杆菌腹泻的诊断，通常的做法是选取12～24小时内（急性期）发生腹泻、未经药物处理的病猪（3～5头），对小肠、结肠、回盲瓣、肠系膜淋巴结的大体病变进行评估。同时采集小肠（尤其是空肠和回肠）和大肠样品进行细菌学和病毒学检测。病变组织可用10%的福尔马林溶液进行固定，供病理切片和免疫组化使用。肠道的自溶在死亡后发生很快，死亡的猪只不应该作为诊断的对象。来自肠腔内容物（首选）或直肠拭子的样品接种于血琼脂和麦康基氏琼脂等选择性培养基上。根据血平板上的菌落形态特点、是否溶血和选择性培养基上的乳糖发酵结果，都可以大致预判是否大肠杆菌腹泻。治疗过的动物细菌学检测结果不可靠，也不应该作为诊断的对象。
对于C型产气夹膜梭菌的诊断，目前采取以毒素基因为检测目标的PCR方法，取代了原来的以毒素本身为检测目标的传统方法（ELISA或者用敏感动物）。通常从肠道黏膜的刮屑能够分离到该菌，在马或者牛鲜血培养基上，呈现直径3～5 mm、灰色圆形菌落，出现特征性双溶血环，内层溶血有θ毒素产生，呈完全溶血，外层溶血由α毒素产生，呈不完全溶血。传染性胃肠炎发生时，也会引起C型产气夹膜梭菌的继发感染，但往往漏诊。慢性病例，往往分离不到细菌。
增生性回肠炎的诊断可采取病理剖检、组织染色、免疫组化等方法来检测肠损伤情况，用ELISA、间接免疫荧光抗体试验、免疫过氧化物酶单层试验等方法检测血清中胞内劳森氏菌的抗体水平，用PCR等方法直接检测粪便中病原。
猪痢疾螺旋体的诊断方法包括镜检、病原分离纯化，厌氧培养，3～5天后出现无菌落的β强溶血，无致病性的密螺旋体和无害短螺旋体往往呈弱β溶血。2007年，一种新的短螺旋体（Brachyspira hampsonii）从美国和加拿大出现猪血痢的猪群中分离得到，也出现无菌落的β强溶血，与猪痢疾短螺旋体的区别是它不产生吲哚。此外，多重PCR技术允许对以上多种腹泻病原同时进行快速检测。
3 细菌性腹泻的药物处理
产房仔猪下痢严重，通常母猪产前产后两周投喂抗生素，如林可霉素和壮观霉素，或者新霉素和强力霉素，连续7～14天混饲给药。保育猪细菌性腹泻，可用硫酸粘杆菌素，氧化锌2 000～2 400 ppm，硫酸铜175～300 ppm。猪回肠炎，可用支原净、氟苯尼考、泰乐菌素等，连用7～14天。多种抗生素可能对治疗猪痢疾有效，如泰乐菌素、林可霉素、替米考星、磺胺类药物等。由于猪痢疾短螺旋体定居在结肠、盲肠的黏膜的隐窝和杯状上皮细胞内，药物对其作用效果可能有限，彻底根除是很困难的，一旦停药就会反复发生。
通过饲料预防性添加药物，尽管有严重的缺点，目前在法规许可的国家仍旧在使用。同时，动物数量较多的群体通常采用口服抗生素。剂量不足在猪的口服给药中是常见的，会加快导致耐药细菌的出现。选择抗菌药物，首选在肠道水平可以达到治疗浓度的药物。氟喹诺酮类、头孢菌素类、安普霉素、新霉素、阿莫西林/克拉维酸、甲氧苄氨嘧啶/磺胺和多粘菌素是最为常用的药物，但是，对单个或者多个抗生素同时耐药的菌株有增加的趋势。
4 细菌性腹泻类疾病的疫苗研制及应用
按照免疫途径来分，细菌性腹泻疫苗可以分为口服疫苗和肌注疫苗两个类别。口服疫苗包括弱毒或者无毒疫苗，包被处理过的亚单位或者弱毒疫苗。口服疫苗会受到消化道酸环境、酶的影响及消化道IgA抗体的中和。肌注疫苗包括灭活苗、弱毒或者无毒疫苗，包被处理的亚单位或者弱毒疫苗。肌肉注射固然可以回避在肠道中IgA抗体的中和；但是循环抗体IgG的中和也不可忽略。此外，肌肉注射往往不能激发肠道黏膜的免疫反应，IgA分泌记忆细胞不会特异性地归巢回流到肠道，对抗感染的能力大打折扣。
仔猪断奶前发生腹泻的预防可以有效地通过免疫母猪产生初乳抗体（IgG为主）和常乳抗体（IgA为主）来实现。就仔猪抵抗肠道病原而言，母猪常乳中含有病原特异性的IgA越高，保护仔猪肠道免受感染的效果越好。通常认为，相对于肌注免疫，母猪肠道免疫能够产生更多的病原特异性IgA，并将其优先配送到黏膜系统上（乳腺、肠道黏膜、呼吸道黏膜等，又称为分泌型IgA），乳中有更高的IgA抗体。
断奶后仔猪通过初乳获得的IgG可以在猪体循环系统继续维持一定时间，具体维持时间视抗原特性和免疫策略而定；相反，断奶仔猪通过常乳获得的抗体IgA在断奶后马上消失；所以，断奶后腹泻的预防成为挑战，需要免疫仔猪自身来建立免疫保护力。
围绕断奶后腹泻的口服疫苗开发，基本思路有两个。一个是无毒疫苗，让疫苗菌株能够表达与流行菌株相同的粘附素，但不表达肠毒素。通过饮水被断奶仔猪摄入；对未断奶仔猪，需至少在预期发病前1周灌喂。细菌完成肠内定居并产生局部肠内抗体，从而阻止致病性大肠杆菌的粘附，进而避免腹泻发生。根据临床使用结果反馈，对F4和F18大肠杆菌相关性腹泻的治疗有不错的效果。活菌疫苗的缺陷是免疫时仔猪体内存在针对菌毛粘附素的母源抗体，或饲料饮水中敏感抗菌药物的使用，都可能使疫苗菌株在肠内无法有效定居繁殖，保护力不能达到最佳。另一个是亚单位疫苗，口服纯化F4（K88）菌毛代替菌体作为疫苗，研究表明这种亚单位疫苗也能在肠内产生特异性黏膜免疫反应，且使致病性F4（K88）大肠杆菌排出量明显减少。使用这种亚单位疫苗能避免活苗的不足。
针对大肠杆菌和梭菌的多个黏附素和肠毒素为抗原设计的亚单位联苗已经上市，既可以阻断细菌黏附到肠道细胞，又可以同时中和肠毒素。
对于增生性回肠炎的预防，市场上有口服弱毒疫苗，据报道有效。猪痢疾螺旋体暂无成熟疫苗可用。
5 细菌性腹泻的综合防控
细菌性腹泻在猪群的发病率和死亡率与猪的免疫状态、饲料营养、饲养管理、环境卫生、生物安全等因素息息相关。因此，在制定细菌性腹泻的防控策略时，要注重对以上各个方面的同时改善。
断奶仔猪处在环境应激、心理应激、营养应激等三重应激影响之下，其中影响最大的是营养应激。仔猪断奶一周内采食固体饲料的能力相对有限，机体往往处于能量和营养的负平衡状态，腹泻仔猪采食量更是严重不足。大量研究证明对腹泻仔猪立即补充液体日粮或者液体营养素，能够快速解除腹泻仔猪面临的生长抑制。液体营养素，富含多种必需氨基酸及维生素A、D3、E、B1、B6，有助于腹泻仔猪恢复体况。维生素A、D3促进黏膜免疫系统，尤其是肠道黏膜免疫功能的发育，提高仔猪对腹泻的抵抗力，防止继发感染；补充断奶仔猪体内迅速下降的维生素E；维生素B1和B6能防止仔猪应激导致的采食量下降，刺激肠道绒毛的快速发育，提高饲料的利用率，减少断奶后腹泻造成的失重。研究发现，合理调整日粮中纤维含量，能够控制猪痢疾短螺旋体的临床发病率。其他营养性控制方法，如限饲，在饲料中添加高锌、高铜、维生素D3、喷雾干燥的血浆、饲料酸化剂、益生元、益生菌等都处在研究之中。这些方法能否显著降低细菌性腹泻发生率还需要进一步评价。
在细菌性腹泻疾病的发生过程中，高湿和低温都是诱因，因此，对产房仔猪躺卧区域适当提高温度和降低湿度，对于预防腹泻和缓解腹泻的症状、降低损失都是非常有效的。配置足够数量的风机，有效降低湿度，可减少大肠杆菌的体外存活时间。产房地板的设计也在某种程度上决定母猪粪便的滞留时间、污染仔猪的机会多少和腹泻病原的传播效率。
圈舍良好的环境有利于减少仔猪与细菌的接触；全进全出、批次生产等技术可以减少细菌性腹泻的发生。严格的生物安全措施可将猪群没有接触过（感染或者免疫）的不同毒力的细菌挡在猪群之外，避免出现大的疫情。（资料来源：《中国猪业》杂志、猪情通报）
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